NVK richtlijn: Ontwikkelingsachterstand / verstandelijke beperking, etiologische diagnostiek bij kinderen met

Algemene informatie:

De richtlijn voor de etiologische diagnostiek bij kinderen met een ontwikkelingsachterstand / verstandelijke beperking is ontwikkeld op initiatief van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK) in samenwerking met meerdere partijen.


Voorzitter van de werkgroep: Mw. dr. Annette van den Elzen, kinderarts

 

Deze richtlijn is tot stand gekomen met financiële steun van Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS) gelden.

 

Op initiatief van:

NVK

Datum publicatie:

2018

Status:

Geautoriseerd door het NVK bestuur op 22-8-2018

Doelgroep samenvatting:

Deze samenvatting  is bedoeld voor elke zorgverlener die betrokken is bij de zorg voor kinderen met een ontwikkelingsachterstand zoals  algemeen kinderartsen, kinderartsen-metabole ziekten, kinderartsen-EAA, AVG, kinderneurologen, kinder- en jeugdpsychiaters en klinisch genetici. Bij het inzetten van diagnostiek en bij de follow-up van kinderen met verstandelijke beperking (VB) is expertise vereist én multidisciplinaire samenwerking. 

 

Deze richtlijn betreft  etiologische diagnostiek bij kinderen met een ontwikkelingsachterstand / verstandelijke beperking.

Verantwoordelijke samenvatting:

Annette van den Elzen
Begeleiding: Van Wermeskerken

Definities:

Verstandelijke beperking wordt gedefinieerd als het hebben van significante beperkingen in zowel intellectueel functioneren als in adaptieve vermogens, welke vele dagelijkse sociale en praktische vaardigheden behelst. Deze beperkingen zijn vóór de leeftijd van 18 jaar ontstaan. 

Epidemiologie:

Wereldwijd wordt over het algemeen aangenomen dat 1 tot 2% van de wereldbevolking een verstandelijke beperking heeft, ofwel een IQ onder de 70. Exacte aantallen zijn echter moeilijk aan te geven. Bij eerder onderzoek is vastgesteld dat 115.000 tot 142.000 mensen in Nederland een verstandelijke beperking hebben, dus zelfs iets minder dan 1%. De minderheid van deze groep heeft een IQ<50. Daarnaast zijn er ongeveer 2,2 miljoen Nederlanders met zwakbegaafdheid (IQ tussen de 70 en 85).

 

Cijfers over de etiologie van ontwikkelingsachterstand variëren, mede afhankelijk van gebruikte genetische technieken. Bij 50% van zeldzame ziekten wordt op dit moment een genetische oorzaak gevonden. De cumulatieve opbrengst van genetische oorzaken met gebruik van huidige technieken kan oplopen tot 62% tot 75%. Er is nog onvoldoende onderzocht of in de groep van TIQ<50, de kans op het aantonen van een genetische diagnose hoger is dan in de groep met TIQ 50 tot 70.

Preventie:

Na het stellen van een genetische diagnose van verstandelijke beperking / ontwikkelingsachterstand, dient verwijzing plaats te vinden naar de klinisch geneticus voor counseling.

Differentiaal diagnose:

Een aantal mogelijke oorzaken van ontwikkelingsachterstand

 

- Verworven oorzaken: 

  • Teratogene oorzaken:
    • Intoxicaties, bijvoorbeeld Foetaal alcohol syndroom;
    • Maternale medicatie.
  • Perinatale oorzaken, bijvoorbeeld asfyxie*;
  • Infecties;
  • Niet aangeboren hersenletsel;
  • Deprivatie.

- Genetisch bepaalde oorzaken: 

  • Numerieke defecten (bijvoorbeeld Downsyndroom, trisomie 13/18, mozaïcismen voor numerieke afwijkingen);
  • Structurele defecten: 
    • Copy Number Varianten (CNV) (microdeleties, microduplicaties);
    • Translocaties.
  • Gendefecten:
    • Monogenetisch (Mendeliaans erfpatroon): bijvoorbeeld metabole stoornissen, neurologische stoornissen (cerebrale aanlegstoornissen, neuromusculaire aandoeningen), syndromen;
    • Imprintingsdefecten;
    • Afwijkingen in regulatoire sequenties (bijvoorbeeld FraX) en chromatine structuur;
    • Mitochondriële DNA-afwijkingen.

- Multifactorieel;

- Epigenetisch.

Diagnostiek:

Zorgvuldigheid in het afnemen van de anamnese en het verrichten van volledig lichamelijk onderzoek, zijn belangrijke voorwaarden voor het formuleren van een doelmatig diagnostisch plan bij kinderen met een ontwikkelingsachterstand (OA). Bij OA/VB zonder specifieke kenmerken volstaat onderzoek door de algemeen kinderarts. Verwijzing naar een dermatoloog met expertise op het gebied van de kinderdermatologie, neurocutane syndromen en genodermatosen is geïndiceerd bij afwijkingen van huid, haar, nagels en slijmvliezen waarvan de diagnose of oorzaak niet duidelijk is. Bij twijfel ten aanzien van het neurologische onderzoek dient laagdrempelig verwezen te worden naar een neuroloog.

 

Follow-up en periodieke herevaluatie met langere intervallen kan van groot belang zijn om bij aanvankelijk symptoomarme ziektebeelden de zich geleidelijk manifesterende richtinggevende symptomen te signaleren.  

 

Kinderen met een ontwikkelingsachterstand dienen laagdrempelig aan het begin van het onderzoekstraject een gehooronderzoek te ondergaan. Ook kinderen die bij de neonatale audiologische screening normale testresultaten boekten dienen, laagdrempelig herevaluatie van het gehoor te ondergaan bij twijfel  aan het gehoor.  

 

Bij ieder kind dat verdacht wordt van een ontwikkelingsachterstand moet aan het begin van het onderzoekstraject aandacht zijn voor visus en oogheelkundig onderzoek worden verricht. Hierbij kunnen afwijkingen worden gevonden die relevant zijn voor de etiologische diagnostiek bij verstandelijke beperking. Oogheelkundig onderzoek moet in ieder geval bestaan uit orthoptisch onderzoek met skiascopie, oogmedia-onderzoek en fundoscopie. Bij afwijkende bevindingen is uitgebreider oogheelkundig onderzoek door de oogarts - met ervaring in onderzoek bij kinderen- uiteraard noodzakelijk.

 

Metabool onderzoek (middels metabolieten) dient vroeg in het diagnostisch traject plaats te vinden, om zo vroeg mogelijk behandelbare oorzaken aan te tonen zodat tijdig therapie gestart kan worden voordat onherstelbare schade optreedt.  

 

Onderzoek naar de schildklierfunctie is bij kinderen die bij de neonatale hielprikscreening normaal bevonden werden niet noodzakelijk tenzij deze hielprikscreening niet is verricht (bijvoorbeeld bij immigranten), buiten Nederland plaats vond en/of er klinische verschijnselen van een stoornis van de schildklierfunctie zijn. In het geval van een nader onderzoek is de bepaling van het vrij Thyroxine (FT4) en Thyroid Stimulerend Hormoon (TSH-) gehalte toereikend als initiële schildklierdiagnostiek. 

 

Ten aanzien van genetisch onderzoek wordt alleen in geval van sterke klinische verdenking voor Downsyndroom, een klassiek chromosomenonderzoek geadviseerd. Een gericht desoxyribonucleïnezuur (DNA-)onderzoek is alleen geïndiceerd indien er een zeer sterk vermoeden is op een bepaalde aandoening/syndroom waar maar één of enkele genen voor bekend zijn.

Indien er twijfel is aan de diagnose of er een uitgebreidere differentiaaldiagnose is met mogelijkheid van meer syndromen/aandoeningen, dan is genoomwijde analyse geïndiceerd. Dit genoomwijdonderzoek betreft microarray onderzoek, whole exoom sequencing (WES) en/of targeted next generation sequencing (NGS), in afstemming met de op dat moment toegepaste mogelijkheden in het academische referentie centrum. Op het moment van uitbrengen van deze update, zijn verschillende keuzes valide.

Er zijn specifieke genetische aandoeningen die (nog) niet met genoom wijde analyse worden gevonden.

Als eerste het Fragiele-X syndroom (FraX) welke bij een patiënt met ontwikkelingsachterstand altijd geïndiceerd is, tenzij er sprake is van microcefalie of aangeboren afwijkingen en/of dysmorfe kenmerken die een vermoeden geven op een andere diagnose. Er is een aantal andere aandoeningen dan FraX die door repeat veranderingen wordt veroorzaakt en vooralsnog niet zal worden aangetoond met genoomwijde analyses (bijvoorbeeld myotone dystrofie). Indien er klinische aanwijzingen zijn voor een dergelijke aandoening, zal hier een gerichte DNA-analyse voor aangevraagd moeten worden.

Als tweede heeft in geval van verdenking op een syndroom met een imprintingdefect, een gerichte aanvraag de voorkeur, omdat deze niet altijd middels genoomwijde analyses kunnen worden aangetoond (Angelman-, Prader Willi-syndroom, Temple-syndroom, Silver Russel-syndroom). Indien er een sterke verdenking bestaat op een aandoening waarvan het bekend is dat deze wordt veroorzaakt door een mozaïekafwijking die doorgaans niet aangetoond wordt in lymfocyten, is onderzoek in ander weefsel geïndiceerd. Voorbeeld is Cornelia de Lange- en Pallister-Killian syndroom waarbij onderzoek in fibroblasten en/of cellen uit wangslijmvlies en/of aangedaan ander weefsel is geïndiceerd.

In alle andere gevallen van ontwikkelingsachterstand zonder bekende oorzaak is een vorm van genoomwijdonderzoek aangewezen, onafhankelijk van de ernst, het geslacht en de aan- of afwezigheid van dysmorfe kenmerken en/of aangeboren afwijkingen.

 

Bij kinderen met ontwikkelingsachterstand zonder neurologische afwijkingen, zonder dysmorfe kenmerken en zonder bijzondere gedragskenmerken wordt beeldvormend onderzoek van de hersenen niet aanbevolen. Bij beoordeling van een indicatie tot neuroradiologisch onderzoek, dienen ook de gedragskenmerken van het kind betrokken te worden. Bij kinderen met een ontwikkelingsachterstand én neurologische afwijkingen (waaronder ook bewegingsstoornissen, micro- en macrocefalie) wordt Magnetic Resonance Imaging (MRI) van de hersenen aanbevolen. Bij kinderen met een ontwikkelingsachterstand én bijzondere uiterlijke kenmerken is neuroradiologisch onderzoek alleen geïndiceerd als er afwijkingen gevonden worden bij neurologisch onderzoek (bewegingsstoornissen, micro- en macrocefalie worden daarbij ook als neurologische afwijking beschouwd), of wanneer de uiterlijke kenmerken wijzen op een entiteit die gepaard gaat met hersenafwijkingen. Het verrichten van screenend liquoronderzoek wordt bij kinderen met ontwikkelingsachterstand niet aanbevolen. Op basis van specifieke symptomen (met name extrapiramidale stoornissen en epilepsie) kan echter wel tot dergelijk onderzoek besloten worden.

 

Bij een kind met een verstandelijke beperking is a priori het risico op comorbide psychiatrische stoornissen verhoogd. Laagdrempelig psychiatrisch onderzoek is derhalve aangewezen, bij voorkeur door een kinder- en jeugdpsychiater met expertise in VB.

 

Eerste handelingen:

Verricht psychodiagnostisch onderzoek [Het diagnostisch traject, psychodiagnostiek]  bij elk kind met (verdenking op) een ontwikkelingsachterstand of een verstandelijke beperking. Wacht bij een evidente ontwikkelingsachterstand de uitkomst hiervan niet af maar zet gelijktijdig het etiologisch onderzoek in. Zorg ondertussen ook voor adequate functionele begeleiding, zoals kinderfysiotherapie, (preverbale) logopedie, ergotherapie, een traject binnen de kinderrevalidatie, gespecialiseerde KDV of aanpassingen binnen de school.

Therapie:

Bij vaststellen van behandelbare metabole oorzaak van verstandelijke beperking / ontwikkelingsachterstand, dient zo snel mogelijk behandeling ingesteld te worden ter beperking van  het optreden van onherstelbare schade.

Complicaties:

Een belangrijk element van whole exome sequencing (WES), waarbij het gehele exoom wordt geanalyseerd, is het feit dat bij deze analyse ook mutaties kunnen worden geïdentificeerd welke niet met de oorspronkelijke vraagstelling (“wat is de oorzaak van de ontwikkelingsachterstand?”) verband houden, maar geassocieerd zijn met een (verhoogde) kans op andere ziektes. Dergelijke nevenbevindingen kunnen voor patiënt en ook diens familie van groot belang zijn, maar kunnen doordat ze onverwacht zijn, veel onrust veroorzaken. De mogelijkheid van nevenbevindingen wordt tevoren door een klinisch geneticus of een bekwame kinderarts / kinderarts-EAA met patiënt en ouders besproken, waarbij een ‘informed consent’ voor het uitvoeren van WES wordt afgenomen. De posttest counseling is in bovenstaande gevallen complex waardoor altijd betrokkenheid van de klinisch geneticus is geïndiceerd. Nadere uitleg over aanbevelingen ten aanzien van counseling betreffende onder andere regions of homozygosity (ROH), variants of unknown significance (VUS) en onverwachte bevindingen, is gedetailleerd beschreven in ‘Richtlijn Counseling bij genoombrede detectie van chromosoomveranderingen (CNV) middels array of next generation sequencing (NGS-) diagnostiek’ (VKGN, 2016).  

 

Bij nieuwe (genetische) ziektebeelden kan daarnaast voorlichting en begeleiding lastig zijn aangezien veelal pas in toekomst meer duidelijkheid zal komen over screening en noodzakelijke follow-up.

Voorlichting:

Bij gestelde (genetische) diagnose is voorlichting en counseling naast follow-up  noodzakelijk.

Vervolg en organisatie:

Multidisciplinaire samenwerking in diagnostiek en vervolg van kinderen met ontwikkelingsachterstand is van groot belang. In de ideale situatie is er een goed op elkaar ingespeeld (regionaal) netwerk waarin kinderartsen in de 2e lijn nauw samenwerken en contacten onderhouden met een multidisciplinair team van specialisten (klinisch- en moleculair genetici, kinderartsen Erfelijke en Aangeboren Aandoeningen (EAA) en metabole ziekten, kinderneurologen). Dit multidisciplinair team werkt op zijn beurt weer nauw samen met alle relevante specialisten betrokken bij diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten met zeldzame aandoeningen en onderhoudt contacten met landelijke expertisecentra. Ten behoeve van vruchtbare samenwerking tussen 2e en 3e lijn en gezien de toegenomen diagnostische complexiteit is het essentieel dat vakgroepen in de 2e lijn de diagnostiek concentreren in handen van een beperkt aantal kinderartsen die de contacten met het multidisciplinair team onderhouden en regelmatig participeren in activiteiten binnen het samenwerkingsverband (patiëntbesprekingen, literatuur- en research besprekingen). Deze kinderartsen ontwikkelen, ook in hun nascholingsactiviteiten, een duidelijk profiel met aandachtsgebied erfelijke- en aangeboren aandoeningen.      

 

Dit regionale multidisciplinaire netwerk is in de ideale situatie laagdrempelig bereikbaar voor consultatie door verwijzers (huisartsen, jeugdartsen, medisch specialisten etc.) ter bevordering van tijdige signalering. Optimale samenwerking met de verwijzers is niet alleen van belang voor tijdige verwijzing, maar kan aanvullend zijn tijdens de diagnostische fase en rond de begeleiding.

Stroomdiagram:

Flowchart etiologische diagnostiek

Legenda flowchart diagnostisch traject ontwikkelingsachterstand 

FMR1=FraX mentale retardatie gen; ID=intellectual disability; WES/WGS=whole exome/genome sequencing  

  1. eventueel inschatting functioneren en ontwikkelingsniveau middels multidisciplinair onderzoek, bijvoorbeeld door fysiotherapeut (Alberta Infant Motor Scale (AIMS), Movement Assessment Battery for Children (M-ABC), etc.), logopedist (Schlichting, Wechsler etc.), psycholoog (psychodiagnostiek, neuropsychologisch onderzoek (NPO)) en/of kinderpsychiater (psychiatrische co-morbiditeit) 

  1. opvragen restant hielprikmateriaal, zie bijlage 1 

  1. chemie: glucose, bloedgas (capillair), natrium, kalium, chloride (aniongap), urinezuur, foliumzuur, creatinekinase (CK), aspartaataminotransferase (ASAT), alanineaminotransferase (ALAT), ammoniak, lactaat. Schildklierfunctie (TSH, FT4) bij afbuiging groei of als geen neonatale hielprikscreening verricht. Hematologie: bloedbeeld met (hand)differentiatie (vacuolen in lymfocyten). Metabole basisdiagnostiek: Plasma: aminozuren inclusief homocysteine, acylcarnitineprofiel, diagnostiek naar glycosyleringsdefecten, koper, ceruloplasmine. Urine: Organische zuren, purines en pyrimidines, creatine metabolieten, oligosaccharides, mucopolysaccharides, alpha-aminoadipine semialdehyde (α- AASA), siaalzuur 

  1. afhankelijk van lokale (laboratorium)mogelijkheden en afspraken met klinische genetica, klinisch- en/of moleculair geneticus, counseling door klinisch geneticus of bekwame medisch specialist binnen samenwerkingsverband 

  1. Bij mannelijke patiënt altijd geïndiceerd, tenzij microcefalie. Bij vrouwelijke niet-microcefale patiënt als stamboom suggestief voor X-linked ontwikkelingsachterstand, of als geen andere verklaring met genetisch onderzoek. 

  1. counseling door klinisch geneticus